Генетическая диагностика синдрома жильбера, ugt 1a1

Диагностика синдрома Жильбера

Лабораторные исследования:

1. Общеклинические анализы:

1. клинический анализ крови (сдаётся обязательно) — иногда регистрируется повышение уровня гемоглобина или снижение уровня тромбоцитов (тромбоцитопения);
2. общий анализ мочи и кала — снижается содержание стеркобилина из-за нарушения образования прямого (связанного) билирубина в клетках печени и, следовательно, их производных в желчных канальцах и кишечнике;
3. уровень билирубина в крови — уровень общего билирубина повышается;
4. анализ кала на стеркобилин — отрицательный.

2. Биохимия крови:

1. ферменты крови (АсАТ, АлАТ, ГГТП, ЩФ) — обычно находятся в пределах нормы или незначительно повышены, но могут сопровождаться системным изолированным повышением активности щелочной фосфатазы (ЩФ);
2. белки сыворотки крови и их фракции — возможно увеличение концентрации общего белка и нарушение нормального соотношения фракций белков крови (диспротеинемия);
3. протромбиновое время — находится в пределах нормы;
4. маркеры вирусов гепатита В, С, D — не выявляются.

Инструментальные и другие методы диагностики:

1. УЗИ органов брюшной полости — выполняется с целью дифференциальной диагностики, так как у взрослых при синдроме Жильбера нет специфических УЗИ-признаков:

• паренхима печени в норме;
• камни в желчном пузыре и его протоках отсутствуют.

При диагностике заболевания у детей можно пользоваться методикой определения печёночно-селезёночного индекса по данным УЗИ. Чувствительность и специфичность метода согласно результатам исследования достигает 100%.

2. Пункция печени с морфологической оценкой полученного биологического материала — осуществляется только при подозрении на другие патологии. Она позволяет исключить такие заболевания, как хронический гепатит и цирроз печени.

Отличительными показателями синдрома Жильбера в таком случае будут изменения структуры печени:

• жировая дистрофия печёночных клеток;
• накопление желтовато-коричневого пигмента в гепатоцитах.

3. Функциональные пробы — относятся к дополнительным методам диагностики, которые просто выполнить как в стационаре, так и в амбулаторных условиях:

• проба с голоданием — пациент в течение 48 часов употребляет пищу с энергетической ценностью 400 ккал в сутки, после чего определяется билирубин сыворотки крови до пробы утром натощак и спустя 48 часов, проба считается положительной при повышении билирубина на 50-100%;
• никотиновая проба — внутривенно вводят 40 мг никотиновой кислоты, при этом в случае наличия синдрома резко повышается уровень билирубина в крови;
• рифампинциновая проба — введение 900 мг рифампинцина, при наличии синдрома резко повышает уровень билирубина в крови;
• фенобарбиталовая проба — назначение фенобарбитала в дозе 3 мг/кг в сутки в течение 5 дней приводит к снижению уровня билирубина в крови.

4. Молекулярные методы диагностики (более современные) — генетическое исследование ДНК гена, кодирующего УДФГТ, и определение мутантного генотипа А(ТА)7ТАА в промоторе гена UGТ1А1.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика синдрома Жильбера заключается в исключении таких заболеваний, как вирусный и хронический гепатит, механическая и гемолитическая желтуха, синдром Криглера — Найяра, синдром Дабина — Джонсона и синдром Ротора.

От всех патологий синдром Жильбера отличает один характерный признак — это повышение свободного билирубина, не связанного с гемолизом, передающееся по наследству (от родителей к детям).

Исключить вирусный гепатит позволяет отсутствие маркеров вирусов гепатитов В, С и дельта в сыворотке крови. Для исключения хронического гепатита при слабовыраженной клинической активности необходима пункция печени.

Чтобы исключить механическую желтуху необходимо провести УЗИ, ЭГДС, КТ и ряд других исследований. На наличие желтухи будет указывать повышение прямого билирубина, выявление опухоли, наличие камней в организме, а также сужение желчевыводящих путей и поджелудочной железы.

Основные критерии дифференциальной диагностики синдрома Жильбера:

• боли в правом подреберье — редко, но если есть, то ноющие;
• ощущение кожного зуда — отсутствует;
• увеличение печени — характерно, но незначительно;
• увеличение селезёнки — отсутствует;
• увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови — в большей степени непрямого (свободного);
• билирубинурия (избыток билирубина в моче) — отсутствует;
• повышение копропорфиринов в моче — отсутствует;
• активность глюкуронилтрансферазы — снижение;
• бромсульфалеиновая проба — обычно в норме, но иногда наблюдается незначительное снижение клиренса;
• холецистография — в норме;
• биопсия печени — в норме или наблюдается отложение липофусцина в клетках печени и жировая дистрофия.

Диагностика

При диагностике учитывается наследственный характер болезни, начало проявления в подростковом возрасте, хронический характер течения с короткими обострениями и небольшим увеличением количества непрямого билирубина.

Типы исследований для исключения других заболеваний со схожими признаками.

Рекомендуется также выполнить обследование щитовидной железы (УЗИ, проверка уровня гормонов, выявление аутоантител), так как её заболевания тесно взаимосвязаны с патологией печени.

Выполнение всех выше указанных исследований позволит исключить другие патологии, и тем самым подтвердить синдром Жильбера.

В настоящее время существует два метода, которые могут со 100 % вероятностью подтвердить диагноз синдром Жильбера:

• молекулярно-генетический анализ – с помощью ПЦР выявляется аномалия ДНК, несущая ответственность за возникновение заболевания;
• пункционная биопсия печени – для анализа берётся меленький кусочек печени специальной иглой, затем материал исследуется под микроскопом. Эта процедура выполняется для исключения злокачественной опухоли, цирроза или гепатита.

Что может свидетельствовать об этом заболевании?

При проведении ультразвукового исследования в желчном пузыре могут быть конкременты, иногда они возникают и в желчных протоках

Очень важно провести полное, комплексное исследование, чтобы не упустить никаких важных нюансов заболевания, и при этом избежать гипердиагностики и чрезмерного назначения медикаментов

Кстати, использование лекарств при синдроме Жильбера требует особой внимательности и осторожности, ведь может привести к возникновению замкнутого круга – принимаем лекарства для лечения и провоцируем возрастание уровня билирубина, что требует большего назначения препаратов. Первые признаки болезни, как правило, неспецифичны

Больных беспокоит утомляемость, общая слабость, возможны головокружения и нарушения сна, обычно в виде бессонницы. Уже позже появляются более специфичные признаки, которые позволяют заподозрить проблемы с печенью – возможно ощущение тяжести или дискомфорта в области правого подреберья, могут быть даже ноющие боли, также часто появляется желтушность склер глаз и иногда желтоватый оттенок кожи

Первые признаки болезни, как правило, неспецифичны. Больных беспокоит утомляемость, общая слабость, возможны головокружения и нарушения сна, обычно в виде бессонницы. Уже позже появляются более специфичные признаки, которые позволяют заподозрить проблемы с печенью – возможно ощущение тяжести или дискомфорта в области правого подреберья, могут быть даже ноющие боли, также часто появляется желтушность склер глаз и иногда желтоватый оттенок кожи.

Синдром Жильбера сохраняется на всю жизнь, не существует лечения, чтобы устранить это заболевание. Но улучшить качество жизни вполне реально. Гипербилирубинемии не избежать, но это не сопровождается ухудшением прогноза для жизни. Даже при страховании жизни таких людей относят к группе обычного риска.

При том, что обычно серьезных нарушений здоровья не наблюдается, у больных синдромом Жильбера повышенная чувствительность к негативным факторам – алкоголю, лекарственным препаратам – повышается риск развития воспалительных процессов печени и желчевыводящих путей, образования камней в желчном пузыре.

Таким образом, заболевание хотя и не смертельное, но требует внимания со стороны пациента и его лечащего врача. Это одна из причин, почему родители детей, у которых родился малыш с такой болезнью, должны проконсультироваться у генетика при планировании очередной беременности. Вероятнее всего, потребуется ДНК тест на синдром Жильбера.

Аналогично нужно поступить людям, больным этим синдромом при планировании беременности, а также, если в семье есть родственники, у которых это заболевание. После получения результатов теста на наличие маркеров синдрома Жильбера, нужна подробная консультация генетика. Он объяснит в полной мере, что показал анализ, почему это возможно произошло и как развивались изменения в организме, чего в дальнейшем ожидать и почему, укажет риски развития осложнений.

Также генетик даст свои рекомендации по минимизации осложнений заболевания, и на что нужно обращать внимание в течение жизни, в том числе и лечащему врачу в дальнейшем. Это очень ценная информация и не стоит ею пренебрегать

Если генетиком назначается исследование — тест на синдром Жильбера, цена его не должна пугать, поскольку примерно составляет 3000 рублей, а это не так много, когда речь идет о здоровье ребенка.

Прогноз и профилактика

Синдром Жильбера не приводит к смерти пациента и протекает достаточно благополучно. Однако некоторые изменения в жизни пациента все-таки возникнут. Например, при частых обострениях заболевания может развиться воспаление в желчных протоках или желчнокаменная болезнь.

Если в семье родился ребенок с синдромом Жильбера, родителям перед следующей беременностью нужно сдать генетический тест. Также он показан, если один партнер болен синдромом Жильбера или имеет явные симптомы этого заболевания.

При этом невозможно предупредить возникновения генетического заболевания. Человек в силах лишь отсрочить болезнь или сделать периоды обострения более комфортными. Для этого нужно соблюдать следующие рекомендации:

1. правильно питаться, есть больше растительной пищи;
2. нечасто находиться на солнце;
3. отказаться от тяжелых физических нагрузок;
4. закаляться с целью предупреждения вирусных заболеваний;
5. стараться исключить факторы, которые становятся причиной возникновения вирусных гепатитов, т.к. вакцинация детей с синдромом Жильбера противопоказана.

Диагностика и программа обследования при синдроме Жильбера

Диагностика синдрома Жильбера при современных возможностях нетрудна.

Принимается во внимание семейный характер заболевания, начало проявлений в молодом возрасте, хроническое течение с кратковременными обострениями и повышением непрямого билирубина. Обязательные обследования, цель которых исключить другие, нередко более серьёзные заболевания, по своим проявлениям сходные с синдромом Жильбера:

Обязательные обследования, цель которых исключить другие, нередко более серьёзные заболевания, по своим проявлениям сходные с синдромом Жильбера:

• Общий анализ крови — при СЖ может обнаружить ретикулоцитоз (наличие в крови незрелых эритроцитов) и низкий гемоглобин.
  Тем не менее выявление ретикулоцитов и низкого гемоглобина является поводом для более глубокого обследования системы крови, так как бывает при гемолитической желтухе, также протекающей с повышенным непрямым билирубином.
• Общий анализ мочи — при СЖ изменений нет.
  Выявление уробилиногена и билирубина в моче говорит о наличии гепатита.
• Глюкоза крови — при СЖ в пределах нормы или снижена.
• Альбумины крови — при СЖ в пределах нормы.
  Низкий уровень бывает при хронических заболеваниях печени и почек.
• Аминотрансферазы (АЛТ, АСТ) — при СЖ в пределах нормы.
  Высокий уровень характерен для гепатитов.
• ГГТП (гамма-глутамилтранспептидаза) — при СЖ в пределах нормы.
• Тимоловая проба — при СЖ отрицательная.
  Положительная проба бывает при гепатитах и многих других заболеваниях.
• Щёлочная фосфатаза — при СЖ в пределах нормы (у молодых людей в норме может быть повышена в 2-3 раза).
  Резко повышенной бывает при механическом препятствии для оттока жёлчи.
• Протромбиновый индекс и протромбиновое время (тестирование свёртывающей системы крови) — при СЖ в пределах нормы.
  Изменения характерны для хронических заболеваний печени, так как последняя производит большую часть факторов свёртывания крови.
• Маркеры (антитела) гепатитов А,B,C,D,E,G,TTV, мононуклеоза (вирус Эпштейна-Барра), цитомегаловирусной инфекции — при СЖ отрицательные.
• Аутоиммунные тесты печени — при СЖ аутоантител не обнаруживают. Выявление печёночных аутоантител говорит об аутоиммунном гепатите.
• УЗИ — при СЖ изменений структуры печени не обнаруживает. Возможно некоторое увеличение размеров печени во время обострения. Нередко обнаруживаемые явления холангита, калькулезного холецистита, хронического панкреатита не отрицают диагноз синдрома Жильбера и являются его частыми спутниками. Увеличение селезёнки для СЖ нехарактерно.

Рекомендуется также:

• Исследование щитовидной железы, патология которой имеет тесную взаимосвязь с патологией печени — УЗИ щитовидной железы, уровень тиреоидных гормонов, выявление аутоиммунных антител к щитовидной железе.
• Исследование сывороточного уровня железа, трансферрина, ферритина, меди, церулоплазмина, к обмену которых имеет отношение печень.

Предприняв все перечисленные исследования, можно исключить множество заболеваний и тем самым подтвердить диагноз синдрома Жильбера.

Существуют также функциональные пробы, достоверно подтверждающие синдром Жильбера:

• Проба с фенобарбиталом — прием фенобарбитала в дозе 3 мг/кг/сут в течение 5 дней при синдроме Жильбера приводит к значительному снижению уровня непрямого билирубина.
• Проба с никотиновой кислотой — внутривенное введение 50 мг никотиновой кислоты приводит к увеличению уровня непрямого билирубина в 2-3 раза в течение 3 часов.

Стопроцентно подтвердить диагноз синдрома Жильбера на данный исторический момент могут два метода:

• Молекулярно-генетический анализ — при помощи полимеразно-цепной реакции (ЦПР) выявляет аномалию ДНК, ответственную за развитие синдрома Жильбера. Обследование безвредное и не слишком дорогое.
• Пункционная биопсия печени — специальной иглой через правый бок получают для анализа маленький кусочек печёночной ткани в диаметре 1 мм и длиной 1,5-2 см. Кто пробовал, говорят, что небольно. Лучше, если биопсию делают под контролем УЗИ. Французы разработали чрезвенный способ биопсии. Отношение к пункционной биопсии неоднозначно. В Российской Федерации и в Украине её считают «золотым стандартом» и рекомендуют проводить не только при синдроме Жильбера, но и при любом гепатите. На Западе преобладает мнение, что показаний к ней немного, а для подтверждения синдрома Жильбера вполне достаточно и пробы с фенобарбиталом.

Фиброскан

Альтернатива пункционной биопсии печени:

Чем опасен этот диагноз?

Синдром Жильбера сам по себе ничем не опасен. Структура строения печени не изменяется, как это происходит при циррозе или другой патологии. Но заболевание может стать пусковым механизмом образования камней в желчном пузыре либо спровоцировать развитие воспаления желчевыводящих протоков.

Противопоказания

Больному противопоказаны тяжелые физические нагрузки, профессиональные занятия спортом, истощающие организм диеты. Одним из противопоказаний является ограничение времени пребывания на солнце.

Последствия

Нарушение утилизации билирубина из организма без контроля ведет к попаданию его в кровоток, а впоследствии и в органы, которые уязвимы под его токсическим действием. В результате их работа может быть нарушена.

Наиболее опасным последствием считается проникновение желтого фермента в головной мозг. Однако в медицинской практике данного явления без сопровождения синдрома иной патологией печени не наблюдалось.

Синдром Жильбера и беременность

Беременные с этим заболеванием должны наблюдаться акушерами-гинекологами, гастроэнтерологами, а также пройти консультацию у медицинского генетика. Женщинам, страдающим этим заболеванием, проводится молекулярно-диагностический тест, который дифференцирует гетерозиготную форму носительства гена и гомозиготные формы гена. Риск наследования заболевания ребенком будет повышен только при носительстве данного гена у мужа, поэтому до планирования беременности нужно обследовать обеих родителей.

При беременности заболевание выявляется на основании клинических симптомов. В большинстве случаев оно протекает доброкачественно и при беременности наблюдается снижение билирубинемии, что объяснятся индукцией фермента глюкоронилгрансферазы эстрогенами. Болезнь Жильбера не является противопоказанием к беременности, не оказывает отрицательного влияния на плод и беременность.

Женщина успешно вынашивает ребенка и рожает. При соблюдении диетического режима обострения наблюдаются крайне редко и не ярко выражены. У некоторых женщин данный синдром выявляется только при второй или третьей беременности, а при предыдущих беременностях не отмечалось повышения билирубина. И лишь у некоторых появляется кожный зуд, пожелтение склер, крапивница или атопический дерматит.

Специфическое лечение во время беременности не проводится (или проводится в исключительных случаях при значительном повышении билирубина — сорбенты, препараты урсодезоксихолевой кислоты), однако общие рекомендации женщина должна соблюдать:

• исключаются физические нагрузки;
• алкоголь;
• строгое соблюдение диеты с исключением жирной, жареной, копченой пищи, консервов, продуктов с красителями и усилителями вкуса;
• регулярный прием пищи, без пропусков;
• рекомендуется избегать стрессовых ситуаций;
• достаточный сон;
• ограниченное пребывание на солнце.

Что собой представляет болезнь?

Синдром Жильбера — заболевание печени, которое впервые описал Август Николь Гилберт. Болезнь носит другие названия: семейная негемолитическая желтуха, доброкачественная гипербилирубинемия, коституционная дисфункция печени. Механизм развития недуга следующий: в плазме крови увеличивается количество неконъюгированного билирубина и происходит обструкция желчных путей и гемолиза. Патология передается по наследству. Недуг протекает приступообразно, с кратковременными окрашиваниями склер глаз и кожного покрова. При патологии печень терпит похожие деструкционные изменения как при циррозе или гепатите.

Существует два вида заболевания:

• Протекает с дополнительными условиями деформации эритроцитов (гемолизом). В этом случае показатели непрямого билирубина завышены до момента столкновения с ограничением в виде нарушения элемента УДФ-глюкуронитрансферазы.
• Недуг связан с параллельным развитием гепатита. Человек, у которого есть гетерозиготный показатель и развивается вирусная патология, сталкивается с манифестацией недуга до 13 лет.

В генетике описан аутосомно-рецессивный алгоритм передачи синдрома, обозначающий следующее:

• Отсутствие связи с Х и У хромосомами. Аномалия может проявиться у представителя любого пола.
• У каждого человека хромосомы представлены в паре. Поэтому при наличии двух дефектных унивалентов развивается синдром.

Причины появления

Проявляется у людей, которые получили в «наследство»дефективный ген,от родителей.

Прежде чем начать терапию недуга, необходимо знать, какие факторы провоцируют его появление. Синдром развивается у тех, чьи родители болели отклонением в образовании ферментов печени. Это приводит к тому, что содержание уридинфосфата-глюкуронилтрасферазы снижается в 4 раза и происходит сбой в трансформации токсичного прямого билирубина, который оказывает токсическое воздействие на мозг. Наследование гена проявляется под воздействием таких причин:

• алкоголь;
• анаболические препараты;
• чрезмерна физическая нагрузка;
• голодание;
• стрессовые ситуации;
• неправильно проведенная хирургия;
• неправильный рацион.

Симптомы недуга

Гетерозиготная особенность синдрома Жильбера может не проявляться годами. Уровень билирубина держится в норме и повышается время от времени. Поэтому как только появятся хотя бы косвенные признаки синдрома, необходимо обратиться к врачу. Основными проявлениями являются:

• желтый оттенок белков глаз и кожи;
• развитие быстрой усталости;
• ухудшение сна;
• отсутствие аппетита;
• ксантелазмы.

Наблюдаются дополнительные признаки:

• гипергидроз;
• повышенная температура;
• вздутие живота;
• боль и ощущение тяжести в правом подреберье;
• стул неправильной консистенции;
• мигрень;
• боль в мышцах;
• зуд кожных покровов;
• апатия или раздражение.

Особенности при беременности

При вынашивании ребенка, учитывается состояние женщины.

Заболевание не является исключающим фактором для планирования вынашивания ребенка. Однако родители, обладающие гетерозиготной хромосомой, должны проконсультироваться с врачом перед зачатием. Возможно, понадобится сдать генетический анализ на синдром Жильбера для определения риска развития патологии у ребенка. Для успешного вынашивания при беременности необходимо вести особенный образ жизни:

• исключить любые физические нагрузки;
• отказаться от алкогольных напитков;
• соблюдать правильное питание;
• избегать эмоциональных перенапряжений;
• ограничить время, проведенное под открытыми солнечными лучами.

Если гетерозиготное соединение обнаружено у беременной и ее партнера, может понадобиться лечение, особенно когда наблюдается обострение. В такие моменты проводится терапия народными средствами и медикаментозное избавление от симптомов. Если билирубин повышенный при вынашивании, прием лекарств сокращается к минимуму. Перед проведением терапевтических мероприятий необходимо проконсультироваться с врачом.

Чем опасен недуг?

Если своевременно не провести обследование и не начать устранять симптом и причину, спровоцировавшие гепатоз, есть риск развития осложнений, особенно когда недуг протекает в обостренной форме. Частым последствием, которым опасен синдром Жильбера, является закупорка желчного пузыря камнями и солям или воспалительные процессы слизистых оболочек.

Способы понижения билирубина

После обнаружения в анализе крови высокого коэффициента печеночного пигмента, пациенты озабочены тем, как снизить билирубин.

В первую очередь необходимо установить и исключить причину, вызвавшую повышение уровня фермента. Если это сопутствующее заболевание, то его надо вылечить, иначе скачки уровня билирубина будут повторяться.

Врач подберет подходящую комплексную терапию и назначит лечение, проанализировав симптомы, историю болезни и общее состояние здоровья пациента.

К медикаментозному лечению обязательным пунктом будет рекомендовано соблюдение строгой диеты:

1. Основой рациона должны стать различные каши и крупяные гарниры.
2. Первые блюда желательно готовить только на овощном бульоне.
3. Больше молочных продуктов и сладких фруктов.
4. Разрешается употребление свежих соков, киселей, компотов, чаев на травах.
5. Использовать мясные и рыбные продукты с низким процентом жира.
6. Дробное питание маленькими порциями.
7. Исключить из меню цитрусовые, острые овощи и специи.
8. Алкоголь, газировку, крепкие чай и кофе тоже под запретом.
9. Копченные, жирные продукты, а также жареные блюда только усугубят проблему.